S.T.A.L.K.E.R. 2: Heart of Chornobyl é a implacável aventura de sobrevivência FPS em um mundo aberto sombrio de ficção científica. Vasculhe equipamentos e recursos, cace maravilhas, tome decisões difíceis para sobreviver e abra caminho através da Zona Anômala de Chornobyl.

Yevhen "Skif" Martynenko, um veterano do Corpo de Fuzileiros Navais da Ucrânia, retornou de uma missão de 3 anos em um conflito não especificado. Ele acorda e descobre que seu apartamento foi destruído por uma anomalia que apareceu misteriosamente fora da Zona, deixando um artefato desconhecido em seu rastro. Procurando ganhar dinheiro para uma nova casa, ele é contrabandeado para a Zona por um cientista, o professor Hermann, juntamente com uma peça de tecnologia chamada "Scanner" que cria anomalias locais e aparentemente pode "recarregar" artefatos esgotados. Aventurando-se na Zona, ele encontra sua equipe inicial com a qual deveria fazer contato morta e parte sozinho para usar o Scanner em coordenadas especiais onde ele funciona. Na terceira e bem-sucedida tentativa, ele é interrompido por uma investigação de soldados da facção chamada 'Guarda', dedicada a controlar a Zona e impedir sua expansão. Os próprios soldados são mortos por um terceiro desconhecido, que rouba os pertences de Skif e o deixa inconsciente. Skif acorda e parte para recuperar o Scanner e o artefato, auxiliado por um solitário amigo chamado Richter. Ele se encontra no rastro de Solder, que vendeu a ele e aos cientistas as coordenadas de onde colocar o Scanner, colaborando com os Stalkers locais ou com a Ala no processo. Seguindo a trilha, ele é levado a Scar, o protagonista de S. T. A. L. K. E. R. : Céu Claro, que lidera uma facção anarquista chamada Faísca que se opõe à Guarda e acredita que a Zona pode ser transformada em uma 'Zona Brilhante' utópica, bem como a facção do Meio-dia, que consiste nos soldados do Monólito que sofreram lavagem cerebral de jogos anteriores, que procuram fazer sua própria vidas, não tendo memória de sua vida pré-zona ou escravidão ao Monólito. Eles estão divididos entre Strider, que visa tornar a Zona um lugar mais seguro, e Fausto, que ainda prega a mentalidade original do Monólito.