Neste spin-off de RPG de Ação, o quarto Cavaleiro do Conflito do Apocalipse é chamado para salvar a humanidade da destruição certa nas mãos de Lúcifer. Fiel às suas raízes, Darksiders Genesis contará com intenso combate, exploração, resolução de quebra-cabeças, batalhas épicas contra chefes e buracos de serpentes do céu ao inferno. O jogo marca a primeira aventura de Darksiders em grande escala jogada da perspectiva de cima para baixo.

Desde o alvorecer da criação, o conselho manteve o Equilíbrio através da existência. Cumprindo suas ordens estão os Cavaleiros, Nephilim (seres poderosos gerados da união antinatural de anjos e demônios) que se comprometeram com o Conselho e receberam imenso poder. No entanto, esse poder teve um custo trágico: os Cavaleiros foram ordenados a usar sua força recém-descoberta para acabar com o resto de sua espécie. O que se seguiu foi uma batalha sangrenta no Éden, onde os Cavaleiros, obedecendo à vontade do Conselho, aniquilaram os Nephilim.