Em Nioh, os jogadores atravessarão o Japão devastado pela guerra como William, um espadachim loiro cujo histórico como um guerreiro feroz e conhecimento experiente da lâmina lhe permite sobreviver na terra atormentada por demônios dos samurais. Conhecidos como Yokai, esses demônios habitam uma série de locais perigosos e ficam à espreita nas sombras para emboscar vítimas inocentes. Os jogadores também enfrentarão outros samurais em batalhas sobrenaturais de espadas e combates intensos e multi-alvo, oferecendo um nível de dificuldade que realmente testará até mesmo as habilidades, paciência e estratégia do samurai mais endurecido. Oferecendo um enredo profundo e original que ocorre durante o Período dos Reinos Combatentes da história japonesa, juntamente com ações estratégicas de luta de espadas, Nioh desafiará os jogadores de uma maneira que faça com que todas as missões e realizações pareçam merecidas e valham a pena.

Situado no ano de 1600, durante uma versão fictícia do final do período Sengoku do Japão, Nioh segue William, um espadachim irlandês que viaja para o Japão em busca de um inimigo. Em meio a uma terra dilacerada pela guerra, criaturas sobrenaturais conhecidas como yokai começaram a aparecer e espalhar o caos. William cruza o caminho do senhor da guerra Tokugawa Ieyasu e do seu aliado ninja Hattori Hanzo, formando uma aliança contra os yokai e o feiticeiro ocidental Edward Kelley, cuja alquimia sombria está a conduzir grande parte do conflito. Como ele é treinado nos caminhos do samurai, William é atraído para a luta mais ampla para unificar o Japão enquanto caça o homem que o prejudicou.