Brothers é apresentado a partir de uma visão em terceira pessoa com vista para os dois irmãos. Os irmãos são movidos individualmente por dois polegares no controlador. O controle também faz com que o respectivo irmão interaja com o mundo do jogo, como falar com um personagem não-jogador ou agarrar uma borda ou objeto. O irmão mais velho é o mais forte dos dois e pode puxar alavancas ou impulsionar seu irmão mais novo para espaços mais altos, enquanto o mais novo pode passar entre barras estreitas. O jogador progride manipulando os dois irmãos ao mesmo tempo para completar vários quebra-cabeças, muitas vezes exigindo que o jogador manipule ambos os irmãos para executar funções diferentes (como um distrair um personagem não-jogador hostil enquanto o outro faz o seu caminho ao redor). Caso o irmão caia de uma grande altura ou se machuque, o jogo recomeça em um posto de controle recente. Todo o diálogo no jogo é falado em uma linguagem fictícia, assim, a história é transmitida através de ações, gestos e expressões.

Um homem, agarrado à vida. Seus dois filhos, desesperados para curar seu pai doente, ficam com apenas uma opção. Eles devem partir em uma jornada para encontrar e trazer de volta a "Água da Vida", pois dependem um do outro para sobreviver. Um deve ser forte onde o outro é fraco, corajoso onde o outro tem medo, eles devem ser... irmãos.