R. U. S. E é um jogo de estratégia em tempo real único que permite aos jogadores blefar com seus inimigos para levar sua nação à vitória, controlando a ação usando visualizações que variam perfeitamente do coração do campo de batalha ao teatro de guerra completo. Os jogadores serão mergulhados na ação graças ao exclusivo mecanismo IRISZOOM, que oferece uma interface intuitiva que permite transições suaves e rápidas de uma visão panorâmica de todo o conflito, para o calor da batalha e vice-versa. Na R.U.S.E, seu cérebro é sua arma suprema enquanto você luta uma guerra de percepção, onde sua capacidade de enganar e enganar seu inimigo determina o sucesso. Pela primeira vez em um jogo de estratégia, R.U.S.E revigora o gênero usando o engano para dar profundidade recém-descoberta à jogabilidade.

R. U. S. E. ocorre durante a Segunda Guerra Mundial. O jogo contém um único arco de história, retratado através da perspectiva de Joseph Sheridan, do Exército dos Estados Unidos. Sheridan, um desistente de Harvard, junta-se ao Exército dos EUA e, eventualmente, assume o controle da Primeira Divisão Blindada. O jogo começa em 1945, quando o General Sheridan liberta o Castelo Colditz para libertar um agente secreto, chamado Nightingale, que conhece a identidade de um informante do Eixo, chamado Prometheus. Sheridan então relembra 1943, quando era major durante a campanha norte-africana dos Aliados, quando informações vazadas levaram a devastadoras perdas aliadas na Batalha de Kasserine. Sheridan encontra o oficial de inteligência britânico Coronel Andrew Campbell, e trabalhando juntos, apesar do comandante inepto de Sheridan, o General Weatherby, eles são capazes de virar a maré da batalha. Sheridan é promovido a tenente-coronel por seus esforços. Em 1943, Sheridan participa da Batalha de Monte Cassino e, enquanto desobedece às ordens diretas de Weatherby para confundir a inteligência alemã, consegue empurrar os alemães de volta e abrir a estrada para Roma. Sheridan é promovido a General e conhece Kate Garner, uma adida do Gabinete de Guerra Americano. Em uma festa de vitória, Campbell observa que os alemães ainda não foram totalmente derrotados e que Sheridan está se transformando em Weatherby agora que foi promovido. Em 1944, Sheridan está no comando das tropas americanas que desembarcam na praia de Utah no Dia D, com Weatherby no comando da praia de Omaha. Sheridan é capaz de proteger uma cabeça de praia e defendê-la contra contra-ataques, apesar da incapacidade de Weatherby de proteger o flanco de Sheridan. A operação na Normandia é dificultada por informações imprecisas dadas a Campbell pela resistência francesa; isso, juntamente com observações de Kate, tensiona a amizade de Sheridan e Campbell. Mais tarde naquele ano, Sheridan é colocado no comando das forças na Operação Market Garden, e Weatherby é discretamente colocado no comando das forças "em reserva". Após uma troca entre Campbell e Kate, Campbell observa que ele não pode oferecer os mesmos "incentivos" que Kate e afirma que solicitará uma transferência. Apesar da insistência de Kate de que Joe "superou" Campbell, Joe ainda está claramente incomodado com a partida do oficial britânico. Apesar de informações profundamente imprecisas sobre as forças do Eixo na área, Sheridan é capaz de manter "A Estrada para o Inferno" aberta. No entanto, as forças britânicas na ponte final a ser garantida são forçadas a se render, terminando assim o Market Garden como um fracasso. Kate parte para Washington D.C. para uma nova "promoção", deixando Joe com pena de si mesmo. Três meses depois, Sheridan e Campbell se encontram na frente belga, e os dois fazem as pazes, com Sheridan pedindo desculpas e dizendo a Campbell que "ele estava certo e que eles deveriam ter ouvido Campbell". Com a ajuda de Campbell, Sheridan consegue manter a importante cidade de Bastogne durante a Batalha das Ardenas. Durante o cerco, o general von Richtor, um general alemão que causou muitos problemas a Sheridan no passado, solicita pessoalmente que ele se renda. Ele revela que os alemães receberam ordens para não fazer mais prisioneiros de guerra, mas, apesar disso, oferece-se para garantir a segurança de Sheridan e seus homens se eles se renderem honrosamente. Sheridan se recusa, apenas exigindo saber como um homem honrado como von Richtor poderia servir ao Eixo. Depois de repelir a ofensiva alemã, Sheridan e Campbell interrogam o general Von Richter ao capturá-lo. Sabendo que apenas o chefe do Serviço de Inteligência Alemão, a Abwehr, o almirante Canaris, sabia a identidade do espião Prometheus, mas o almirante havia sido preso por conspirar para matar Hitler. Voltando ao presente, Sheridan, Campbell e a agente disfarçada, Angie, dirigem-se para Torgau, no Elba, para supostamente se encontrarem com os soviéticos. No entanto, a reunião se transforma em uma corrida para chegar à instalação secreta de pesquisa de armas em Torgau antes dos russos. Para evitar um "incidente diplomático", Sheridan recebe ajuda de um aliado improvável: o general Von Richtor, que também não quer que as armas acabem nas mãos dos soviéticos. Sob a cobertura das tropas alemãs de Von Richtor, Sheridan e seus homens chegam à instalação de armas na zona soviética e a destroem. No processo, Sheridan descobre que Prometheus é sua ex-adida Kate Garner. É revelado que Kate não só estava dando informações aos alemães sobre as forças americanas, mas também estava dando informações aos soviéticos sobre a pesquisa de armas alemãs. As armas em questão são foguetes V2 de longo alcance equipados com ogivas nucleares. Apesar de ter destruído o centro de pesquisa, Sheridan descobre que Kate já havia movido vários foguetes para outro local. Sheridan e Campbell preparam-se para atacar a base de Kate e destruir as armas, mas são forçados a repensar a sua estratégia quando Joe recebe um aviso de Kate de que ela usará os foguetes V2 se continuarem a provocá-la. Sheridans garante a Kate que ele não vai recuar, e Kate simplesmente responde que Sheridan será "atropelado pelo mundo moderno", pois o comunismo será inevitavelmente vitorioso. A boa notícia chega quando o governo soviético declara que o 8º Exército da Guarda (o ramo do exército soviético com o qual Kate estava trabalhando) é uma facção extremista renegada e o comandante aliado, general Eisenhower, ordena um ataque em grande escala à base de Kate. Com a ajuda de alguma artilharia nuclear recém-desenvolvida, Sheridan consegue destruir a base de Kate, destruindo as ogivas nucleares alemãs e matando Kate em uma explosão atômica. Ao final, Sheridan expressa seu desejo de tirar férias e conhecer a Europa “sem as balas”.