Neste RPG de faroeste em primeira pessoa, o jogador assume o papel de Courier 6, mal sobrevivendo depois de ser roubado de sua carga, baleado e colocado em uma cova rasa por um chefe da máfia de New Vegas. O Mensageiro se propõe a rastrear seus ladrões e recuperar sua carga, e acaba se envolvendo na complexa teia ideológica e socioeconômica das muitas facções e assentamentos do Nevada pós-nuclear.

O jogador assume o controle do "Correio", que é contratado por um serviço de entrega para levar um pacote desconhecido através do Deserto de Mojave para "A Faixa", mas é interceptado, baleado na cabeça e deixado para morrer por um homem misterioso que rouba o pacote. Depois de ser encontrado por um robô local amigável, Victor, e curado por um homem chamado Doc Mitchell, o Mensageiro é empurrado de volta para o deserto para se vingar e recuperar o pacote roubado. Ao fazer isso, o jogador fica preso entre várias facções que competem pelo controle do deserto e seu bem mais valioso, a Represa Hoover; finalmente chegando a moldar o futuro de seus habitantes.