Mega Man Star Force se passa no ano fictício de 220X, onde duzentos anos se passaram após o final da série Mega Man Battle Network, quando a ênfase na tecnologia da internet diminuiu e, em vez disso, o mundo se tornou conectado através do uso de EM Waves. Embora os mundos cibernéticos e NetNavis ainda existam na Força Estelar, a dependência humana deles diminuiu muito, e as pessoas não têm mais companheiros Navi. Em vez disso, dependem de Transers. Três grandes satélites orbitando a Terra - Pégaso, Leão e Dragão - alimentam o Mundo de Ondas EM que existe ao redor da atmosfera da Terra, mantendo o mundo em rede. Enquanto o Mundo das Ondas EM é normalmente invisível ao olho humano, uma peça especial de óculos chamada Visualizador (possuída pelo protagonista principal da série) permite que um humano veja esse outro mundo. No entanto, como nos mundos cibernéticos da Rede de Batalha, os Vírus da Onda EM habitam o Mundo da Onda EM, causando problemas na vida cotidiana.

Mega Man Star Force apresenta um novo personagem principal, um menino chamado Subaru Hoshikawa, que coloca óculos especiais "visualizadores" deixados a ele por seu pai, desencadeando uma onda específica e convocando a presença de uma misteriosa forma de vida alienígena chamada Bruxo. Criaturas perigosas do planeta de Warlock vieram para atacar a Terra, então eles devem se unir para se transformar em Mega Man, a fim de derrotar essas forças ameaçadoras. Específico para a versão de Leão - aumentando o calor, Leão de Fogo usa um ataque especial do Queimador de Chamas que pode incinerar inimigos em seu caminho.