Borderlands 3 é um jogo de tiro em primeira pessoa que se passa sete anos após os eventos de Borderlands 2. Os jogadores selecionam um dos quatro novos Caçadores de Cofres e viajam por vários planetas para impedir Troy e Tyreen Calypso, líderes de culto gêmeos que buscam aproveitar o poder dos Cofres alienígenas espalhados pela galáxia. O jogo apresenta armas geradas proceduralmente, multijogador cooperativo para até quatro jogadores, árvores de habilidades expandidas com várias habilidades de ação por personagem e novas mecânicas de travessia, incluindo deslizamento e manto.

Sete anos após a derrota de Handsome Jack, os irmãos gêmeos Troy e Tyreen Calypso formaram os Children of the Vault, um culto violento construído a partir das facções bandidas de Pandora. Os gêmeos, ambos nascidos siameses, procuram absorver o poder de monstros alienígenas do Cofre em toda a galáxia e abrir o Grande Cofre, uma prisão contendo uma criatura interdimensional chamada Destruidor. Uma equipe de novos Caçadores de Cofres, recrutados pelos Crimson Raiders e sua líder Lilith, deve perseguir os Calipsos em vários planetas, forjando alianças com velhos e novos amigos enquanto corre para impedir que os gêmeos desencadeiem uma força capaz de consumir o universo.