Call of Duty: Ghosts é um jogo de tiro em primeira pessoa ambientado em um cenário de futuro próximo, onde os Estados Unidos foram devastados por um ataque com armas orbitais. A campanha single-player segue Logan Walker, um soldado que luta ao lado de uma unidade de operações especiais de elite chamada Ghosts contra a Federação das Américas, uma superpotência militar sul-americana. O modo multijogador apresenta elementos de mapa destrutíveis, novos modos de jogo, como Cranked e Blitz, e um modo Squads com colegas de equipe controlados por IA. O jogo também apresenta Extinction, um modo cooperativo para quatro jogadores, onde os jogadores lutam contra ondas de criaturas alienígenas chamadas Cryptids.

Num futuro próximo, um conflito no Médio Oriente destrói os campos petrolíferos da região, desencadeando uma crise energética global. As nações sul-americanas produtoras de petróleo se unem à Federação das Américas, uma ditadura militar que rapidamente conquista a América Central e o México. A Federação sequestra uma plataforma de armas orbitais americana e a usa para devastar cidades em todo o sudoeste dos Estados Unidos, remodelando o equilíbrio do poder global da noite para o dia. Dez anos depois, os irmãos Logan e Hesh Walker servem ao longo da fronteira fortificada que agora divide o que resta dos EUA do território da Federação. Quando um agente da Federação chamado Rorke, um ex-Fantasma que se tornou traidor por meio de lavagem cerebral, começa a caçar e matar membros da unidade de elite Fantasmas, os irmãos são recrutados para o esquadrão por seu pai, seu líder. Juntos, eles devem parar Rorke, descobrir os planos da Federação para uma segunda arma orbital e revidar antes que o inimigo possa terminar o que começou.