Once Human é um jogo de sobrevivência multiplayer de mundo aberto ambientado em um futuro estranho e pós-apocalíptico. Una-se a amigos para lutar contra inimigos monstruosos, descobrir tramas secretas, competir por recursos e construir seu próprio território. Outrora, você era apenas humano. Agora, você tem o poder de refazer o mundo.

Revelado pelo grupo de pesquisa Rosetta, "Stardust" não é uma substância comum. Está intrinsecamente ligado a uma série de fenômenos estranhos que desafiam a compreensão. Inicialmente anunciada como um catalisador para o desenvolvimento tecnológico, a exploração da poeira estelar pela Rosetta acabou desencadeando a "Queda Estelar": uma erupção dos Grandes irrompeu do monólito experimental da Rosetta, disseminando a "Poeira Estelar" por toda parte. Isso desencadeou uma cadeia de anomalias: de mutações biológicas à desordem social e ao colapso abrupto da civilização humana. No entanto, um grupo especial de indivíduos infectados pela poeira estelar não perdeu sua sanidade ou sofreu mutação. Em vez disso, eles surgiram com habilidades e ficaram conhecidos como "Metas". Eles logo se tornaram essenciais na luta contra a poeira estelar e no esforço para reviver a civilização. No entanto, devido a diferentes ideologias, as "Metas" se dividiram em diferentes facções. Alguns, aderindo à ideia de Rosetta de evoluir continuamente absorvendo energia desviante, optam por continuar a servir Rosetta, e são conhecidos como os "Evolucionistas". Alguns admiram a grandeza do Grande e escapam de Rosetta para receber a chegada dos senhores do Grande, conhecidos como os "Ascendentes". Ainda assim, outros esperam explorar uma nova ordem que se harmonize com os desvios e desviantes. Você é um deles, e a organização à qual você pertence é conhecida como "Mayfly". Em um mundo repleto de desvios, a nova ordem é escrita por você.