Phantasy Star Zero ocorre em uma Terra alternativa 200 anos após o Great Blank, uma guerra maciça que reduziu a civilização outrora próspera a quase nada. Os únicos humanos sobreviventes trabalharam duro para existir pacificamente e construíram cidades prósperas. Os Humanos que se aventuram pelos arredores dessas Cidades, chamados Caçadores, exploram o vasto deserto e caçam monstros perigosos para manter as Cidades seguras. Os jogadores assumirão o papel de Caçadores e escolherão entre três tipos de raças e classes diferentes, bem como gênero para um total de 14 tipos de personagens personalizáveis. Cada tipo de personagem jogará de maneira muito diferente e dará aos jogadores acesso a uma grande variedade de itens, armaduras e armas. Com mais de 350 armas únicas, os jogadores vão se aventurar na Terra, combater monstros perigosos para ganhar experiência e conhecer novos personagens principais. À medida que os jogadores exploram mais, eles desvendarão o mistério do Grande Branco e descobrirão uma nova força perigosa que deve ser interrompida.

O jogo apresenta três histórias principais diferentes, começando com Humanos, ELENCO e Newmans. Cada enredo é diferente, mas no final todos eles estão conectados.