Lost in Blue permite que você siga uma menina e um menino que estão presos em uma ilha aparentemente desabitada. Enquanto planejam sua fuga, os dois aprendem habilidades de sobrevivência, como caçar, coletar alimentos e construir ferramentas. Você pode jogar o jogo primeiro como o menino e depois como a menina para uma experiência completamente diferente. Para sobreviver nesta aventura, você precisará aprender a compartilhar responsabilidades com seu parceiro.

A história começa com os protagonistas andando no navio quando uma enorme tempestade faz com que o navio afunde. Na comoção, Skye consegue entrar em uma balsa salva-vidas enquanto Keith mergulha na água, momento em que ele perde a consciência. Keith acorda na praia do lado sul de uma ilha deserta. Depois de explorar os arredores, ele encontra abrigo em uma caverna. No dia seguinte, Keith atravessa um rio próximo e encontra Skye dormindo ao lado de sua jangada, que aparentemente não está danificada. Depois que ela acorda, Keith e Skye se encontram pela primeira vez e ela diz a ele que não consegue enxergar muito bem porque perdeu os óculos. Keith se oferece para ajudá-la a procurar seus óculos, mas acidentalmente pisa neles durante a busca. Com a visão de Skye severamente prejudicada, ela se torna dependente de Keith para guiá-la com segurança pela ilha. Os dois voltam para a caverna e fazem um lar.