A Plague Tale: Innocence é um jogo de ação e aventura em terceira pessoa ambientado na França do século XIV durante a Peste Negra. Os jogadores controlam Amicia, uma jovem que protege seu irmãozinho Hugo enquanto fogem da Inquisição e navegam em ambientes invadidos por enxames de ratos da peste. A jogabilidade combina furtividade, resolução de quebra-cabeças e combate leve, com ênfase no uso de fogo e luz para gerenciar as hordas de ratos.

Em 1348, na Aquitânia, durante a Guerra dos Cem Anos, a jovem Amicia de Rune vive uma vida protegida na propriedade de sua família, em grande parte separada de seu irmão mais novo Hugo, que sofre de uma misteriosa doença no sangue. Quando soldados da Inquisição Francesa atacam sua casa e matam seus pais, Amicia deve fugir com Hugo para um campo devastado pela guerra e invadido por enxames sobrenaturais de ratos da peste. Sozinhos e caçados, os irmãos devem confiar uns nos outros e em um punhado de aliados órfãos para sobreviver, enquanto Amicia começa a perceber que o interesse da Inquisição em Hugo pode estar ligado a algo muito mais sombrio do que a própria praga.