Bart vs. Os Mutantes Espaciais é um jogo de plataforma onde o jogador assume o papel de Bart Simpson (da série de TV Os Simpsons) e deve impedir que os Mutantes Espaciais invadam Springfield. Em cada um dos cinco níveis, Bart deve coletar (ou se livrar de) os ingredientes que os Mutantes Espaciais estão planejando usar para construir sua máquina, como objetos roxos ou balões. Ele também tem que coletar "provas" suficientes da existência alienígena (moedas marrons deixadas para trás quando são saltadas), para que os membros de sua família o ajudem quando ele encontrar um chefe (personagens como Nelson e Sideshow Bob). Isso não será fácil, já que os Mutantes Espaciais estão "usando" corpos humanos como disfarce. Para descobrir quem são os verdadeiros Mutantes Espaciais, Bart deve usar suas Especificações de Raios-X.