Mafia é um épico de crime de ação 3D ambientado no submundo decadente da década de 1930. Eleve-se do humilde, mas bem vestido Footsoldier, para um invejado e temido Made Man em uma era de ataques de máfia, perseguições de carros e contrabando de bebidas. Ganhe uma reputação como um executor difícil, motorista de fuga ousado e assassino mortal em sua busca por respeito e poder dentro da Família Salieri.

Mafia se passa na década de 1930, entre o outono de 1930 e o final de 1938, durante a última parte da Lei Seca, que terminou em 1933. O jogo se passa na cidade fictícia americana de Lost Heaven (vagamente baseada na cidade de Nova York, Filadélfia e Chicago do mesmo período). O jogador assume o papel do motorista de táxi Thomas "Tommy" Angelo, que, enquanto tenta ganhar a vida nas ruas de Lost Heaven como motorista de táxi, inesperada e involuntariamente se envolve no crime organizado como motorista e executor da família criminosa Salieri, liderada por Don Ennio Salieri.