Melty Blood se passa um ano após Tsukihime e alguns dias após Kagetsu Tohya. No início de agosto de 2001, Shiki Tohno fica sabendo de uma nova série de assassinatos na cidade de Misaki, semelhantes aos que ocorreram em Tsukihime, nas últimas semanas de outubro de 1999. Enquanto procura o assassino, ele encontra Sion Eltnam Atlasia, que inicia uma luta com ele, tentando capturá-lo. Após a luta, ela revela que seu motivo para tentar capturá-lo é entrar em contato com o "Verdadeiro Ancestral" (referindo-se a Arcueid) para que ela possa adquirir informações sobre a "cura para o vampirismo". Shiki então decide ajudá-la com essa tarefa.