O jogador assume o papel de um soldado de operações especiais do Exército dos EUA que se infiltra em campos de prisioneiros de guerra inimigos no Vietnã para encontrar prisioneiros de guerra e levá-los à liberdade. Como seu antecessor, há um total de seis níveis no jogo: campo devastado pela guerra, selva, pista de pouso, pátio ferroviário, campo de prisioneiros de guerra e campo de prisioneiros de fuga. M.I.A. pode ser jogado por até dois jogadores, com o Jogador 1 em verde e o Jogador 2 em azul. Durante a maior parte do jogo, a arma principal do jogador é uma faca, que é capaz de destruir qualquer inimigo no jogo. Ao matar os soldados inimigos vermelhos, o jogador pode adquirir armas adicionais. As armas disponíveis consistem em um rifle de assalto (12 rodadas), um lança-chamas (2 rodadas), uma bazuca (3 rodadas) e granadas (3 rodadas). Ao contrário do Boina Verde, o jogador pode carregar mais de uma arma e alternar entre elas à vontade. Se o jogador perder uma vida, apenas sua arma atualmente equipada será perdida. No final de cada nível, uma quantidade variada de tropas em posições fixas de metralhadora (geralmente quatro) que devem ser eliminadas. Na última missão do jogo, os reféns libertados são suscetíveis a serem mortos por inimigos; se todos os prisioneiros de guerra forem mortos, a "MISSÃO FALHOU" pisca na tela e o jogo termina permanentemente.