Situado no reino da mitologia grega brutal, God of War III é um jogo para um jogador que permite que os jogadores assumam o papel climático do ex-guerreiro espartano, Kratos, enquanto ele escala pelas alturas intimidantes do Monte Olimpo e as profundezas escuras do Inferno para se vingar daqueles que o traíram. Armado com lâminas de cadeia dupla e uma série de novas armas e magia para esta iteração da trilogia, Kratos deve enfrentar as criaturas mais sombrias da mitologia enquanto resolve enigmas intrincados ao longo de sua busca impiedosa para destruir o Olimpo. Utilizando um novo mecanismo de jogo construído a partir do zero e tecnologias visuais de última geração, a equipe de desenvolvimento por trás de God of War III fez avanços na definição de padrões para dar aos jogadores a sensação realista de realmente estar nos campos de batalha. Com as resoluções de textura quadruplicando desde God of War II no sistema de entretenimento de computador PlayStation 2, God of War III, em sua estreia no sistema PS3, apresentará personagens fluidos e realistas, bem como efeitos de iluminação dinâmicos, um sistema de armas robusto e cenários que mudarão o mundo trazer realismo inconfundível à busca fatídica de Kratos. Os jogadores terão a chance de participar de batalhas em uma grande escala que é quatro vezes maior do que seu antecessor.

Após o final de God of War II, God of War III começa logo após isso com uma emocionante narração de abertura de Zeus discutindo as ações do desonesto Kratos, que está "comandando" um pequeno exército de Titãs resgatados da Grande Guerra (usando o poder dos Destinos). Os Olimpianos imediatamente correm para a batalha; Helios cavalga em sua carruagem sobre o Olimpo, Hermes acelera pelos picos do Olimpo enquanto Zeus observa, Hércules recebe a ordem de liderar suas tropas na briga, Hades se afasta e enfrenta vários Titãs em sua forma gigante, e Poseidon (usando sua aquacinese) dispara do Olimpo como um míssil e executa um golpe mortal no peito de Epimeteu, e então se manifesta como um enorme ser de água e gera vários cavalos de água chamados Hippocampi para ajudar na batalha. Com Poseidon como sua maior ameaça na batalha, já tendo dizimado numerosos Titãs e logo indo atrás da própria Gaia, Kratos se envolve com o Deus do Mar e depois de atraí-lo para o alcance de Gaia consegue derrubar um Poseidon enfraquecido de sua forma divina e em uma plataforma separada. Os dois brigam brevemente antes de Kratos se aproximar e espancar o Senhor do Mar com selvageria, finalmente arrancando seus olhos e quebrando o pescoço antes de jogá-lo no oceano. Com a morte de Poseidon, o cataclismo dos mares e o nível dos oceanos aumentam significativamente, causando uma inundação que parece engolir o mundo inteiro e destruir quase toda a humanidade, exceto aqueles no topo de Olímpia.