Dois anos atrás, um grupo de jovens adolescentes se viu preso dentro de sua escola. Eles sofreram durante a noite mais longa de suas vidas, perseguidos por criaturas abomináveis criadas por seu diretor. Alguns deles sobreviveram àquela noite terrível, enquanto outros pereceram. Agora, os sobreviventes pegaram os pedaços de suas vidas e foram para a faculdade. Mas nem tudo está certo na Universidade de Fallcreek: flores estranhas aparecem de repente em todo o campus, flores que contêm uma substância perigosa que induz sonhos estranhos, mas vívidos. Um punhado de alunos aprende que as flores são muito mais perigosas do que parecem. Quando as sementes finalmente brotam, o pesadelo de repente se transforma em uma realidade horrível...

A história se passa dois anos após o "Incidente de Leafmore" (os eventos do primeiro Obscuro); O incidente de Leafmore foi de alguma forma encoberto. Shannon e Kenny estão agora matriculados na Universidade de Fallcreek, enquanto Stan está reformando sua vida como motorista de caminhão de entrega. Stan e Kenny têm que tomar medicação para evitar que os efeitos da planta infectem seus corpos, enquanto Shannon tem sido capaz de se adaptar às mudanças. Quando a história começa, uma nova droga criada a partir de uma flor estranha está rapidamente espalhando sua influência sobre a população da Universidade. Em breve, um pequeno grupo de estudantes, junto com os sobreviventes do Colégio Leafmore, terá que enfrentar uma horda de mutantes e tentar permanecer vivo. Os esporos se espalharam por toda a cidade e depois por todo o país. O surto começa em uma festa de fraternidade da irmandade ΔΘГ. Amy e Kenny são os primeiros a chegar, apenas para encontrar o lugar infectado quando entram. Os alunos então encontram um cientista, Richard James, que é o professor de biologia da universidade, que ajuda o jogador várias vezes. Depois de algum tempo, o grupo é acompanhado por Corey e Mei, que tentam escapar. Uma vez do lado de fora, Sven quase é atropelado por alguém dirigindo o carro de Corey, então Corey e Amy perseguem o ladrão de carros na floresta. Enquanto isso, Mei, que recebe um telefonema de sua irmã gêmea Jun, vai com Sven para resgatá-la, mas falha quando Jun é morto por um monstro. A dupla encontra o carro de Corey, no entanto, seu dono fica com raiva e, junto com Amy, mata o ladrão agora mutante. Depois de um pouco mais de caminhada, eles notam um homem desfigurado, lutam contra alguns novos monstros (Harpias) e caminham pela floresta para eventualmente acabarem no "Hospital Universitário Fallcreek", onde encontram Shannon e seu irmão Kenny, o último dos quais está gravemente doente devido a cheirar a droga feita pelo negro flor de esporo. Ele não consegue encontrar seu remédio e eventualmente sucumbe, transformando-se em um monstro. Em seguida, todo o grupo se reúne no térreo leste do hospital, onde fazem uma dinamite química para destruir uma parede e chegar ao estacionamento. Sven e Corey ajudam todos a entrar em um armazém, mas são surpreendidos por um monstruoso Kenny que joga Corey em um poste e mata Mei, angustiando muito Corey. Stan, tendo respondido ao chamado de Kenny antes de sofrer mutação, se encontra com o grupo sobrevivente e os afasta, até que ele cai em uma represa. Shannon e Stan exploram a Barragem e todo o grupo finalmente se reúne para encontrar Amy em um canto da sala. Depois de localizar Amy, eles descobrem que isso foi resultado das ações de Kenny, que insinuou que ele a estuprou. O grupo escapa, mas Corey e Shannon ficam e o derrotam, fazendo-o cair em um poço com um aparelho de metal gigante caindo sobre ele. À medida que o jogo avança, Stan e Shannon eventualmente se aproximam. Enquanto eles encontram um lugar para se refugiar, Amy e Sven exploram e são emboscados por um homem com um rosto desfigurado carregando uma motosserra. O homem desfigurado luta contra Sven para permitir que Amy escape. Quando encontram Sven empalado em um gancho de carne pelo homem desfigurado em uma casa abandonada, Stan e Shannon perseguem o homem desfigurado, levando às ruínas da escola desde o primeiro jogo e a uma árvore com enormes galhos em movimento. A enorme árvore era na verdade os restos mutantes de Leonard Friedman (de Obscure), enquanto o homem desfigurado é seu filho, Jedidiah. Friedman havia se injetado com uma cepa de vírus que o mutou, que foi então passada para Jedidiah. Stan e Corey matam a árvore Friedman, enquanto Corey termina com Jedidiah, vingando a morte de Sven. Quando os dois retornam, encontram Richard e uma ambulância carregando uma Amy grávida. Stan e Corey descobrem que a fraternidade, Delta Theta Gamma, não é apenas uma fraternidade universitária normal, mas uma organização antiga e poderosa que quer aproveitar o poder da Mortifilla. A ambulância leva Stan, Shannon, Amy e Corey embora, mas eles batem em uma ponte depois de passar por uma nuvem de esporos. Stan e Shannon tentam descobrir onde fica o novo ponto de encontro de Richard e tentam alcançá-lo, enquanto Corey vai resgatar Amy. No caminho, eles se deparam com o museu do Delta Theta Gamma dentro de Fallcreek e descobrem que são responsáveis por encobrir o incidente de Leaftmore e se envolver no experimento de Fredman com o Mortifilla. Eles também descobrem que Josh e Ashley, seus amigos de Leaftmore, foram mortos por Jedidath depois de investigar a casa abandonada onde Jedidath mora. Corey chega primeiro para ver Richard decolar com Amy em um helicóptero. Mas o passeio é interrompido por um ainda vivo e mais poderoso Monstro Kenny, Corey decide lutar contra Kenny, mas a luta não dura enquanto Kenny consegue infectar Corey. Quando Shannon e Stan chegam ao novo ponto de destino, eles veem Corey, assim como ele está infectado antes da entrada de Stan e Shannon, de joelhos. Ele afirma que Mei era a única com quem ele se importava, então comete suicídio. Stan e Shannon matam Kenny esmagando-o com uma enorme plataforma de luzes sobre o campo de futebol. Enquanto Kenny está morrendo sob a plataforma, ele implora a Shannon para cuidar de seu filho, no entanto, Shannon jura que não o deixará viver. O helicóptero contendo Amy e Richard se enche de uma nuvem de esporos antes de explodir. Stan pergunta a Shannon o que fazer a seguir; ela responde que continuará e cortará todos os laços familiares, além de parar a organização Delta Theta Gamma.