Dead Island 2 é um jogo de tiro em primeira pessoa de terror de sobrevivência ambientado em um apocalipse zumbi em Los Angeles. Os jogadores exploram um mundo aberto, reunindo recursos, interagindo com sobreviventes e lutando contra enxames de zumbis em combates em ritmo acelerado. Ambientado quinze anos após os eventos de Dead Island: Riptide, o jogo apresenta um novo elenco de personagens e narrativa, mantendo a mistura característica da série de ação corpo a corpo brutal e ambientes imersivos.

Cerca de quinze anos após o surto original, uma nova e muito mais virulenta praga de zumbis irrompe, forçando os militares dos EUA a isolar toda a cidade de Los Angeles sob uma quarentena rigorosa. Enquanto a cidade está fechada, seis indivíduos desesperados, mais tarde conhecidos como Caçadores, embarcam em um dos últimos voos de evacuação. Mas quando um passageiro infectado vira no meio do voo, os militares derrubam o avião sobre a cidade. Os Caçadores sobreviveram por pouco ao acidente, apenas para serem mordidos enquanto tentavam salvar outros sobreviventes. A caminho da mansão da atriz Emma Jaunt, que relutantemente os acolhe apesar da infecção, o grupo faz uma descoberta surpreendente: eles são imunes ao vírus. Agora presos em uma Los Angeles devastada por zumbis, os Caçadores imunes partiram para encontrar uma maneira de escapar.