Soul Reaver 2 começa onde Legacy of Kain: Soul Reaver parou, com Raziel tendo acabado de mergulhar através do portal do tempo Cronoplástico em sua busca implacável por Kain. Ao longo de sua busca por vingança, Raziel deve desenterrar os mistérios das antigas raças de Nosgoth, expor as maquinações por trás da corrupção dos Pilares e do genocídio dos vampiros. Ao longo do jogo, Raziel adquire inúmeras novas habilidades, aprimoramentos de armas e feitiços, todos essenciais para a conclusão de sua aventura épica. Soul Reaver é uma aventura de combate em terceira pessoa repleta de quebra-cabeças desonestos e combate arrasador. Voe, nade, pule e até viaje do mundo material para o reino espectral para superar obstáculos e conquistar seus inimigos. Com mais de 40 habilidades para escolher, não há duas lutas iguais.

Soul Reaver 2 se passa em Nosgoth, uma terra fictícia com aspectos de fantasia. No primeiro jogo da série, Blood Omen: Legacy of Kain, o vampiro Kain embarca em uma jornada para restaurar os Pilares de Nosgoth - nove edifícios sobrenaturais que estão inextricavelmente ligados à saúde da terra, mas se tornam corrompidos. Durante sua aventura, Moebius, um feiticeiro manipulador, engana Kain para orquestrar a destruição da raça de vampiros: Kain é o último vampiro sobrevivente em Nosgoth. Depois de restaurar oito dos Pilares, Kain descobre que precisaria sacrificar sua própria vida para restaurar o corrupto final. Percebendo que sua morte garantiria a aniquilação de sua espécie, ele se recusa a se matar. Isso desencadeia o colapso dos Pilares e condena o mundo à decadência eterna, mas permite que Kain viva e reviva a raça de vampiros. Na época de Soul Reaver, 1500 anos depois, Kain é um imperador despótico, seus vampiros dominam a terra e Nosgoth está à beira do colapso. O Deus Ancião, uma entidade semelhante a um demiurgo, espreita sob Nosgoth e controla o ciclo da reencarnação; os vampiros, cuja imortalidade biológica se opõe à sua doutrina, são seus inimigos. Em Soul Reaver, o tenente de Raziel-Kain é executado por Kain, mas O Deus Ancião o ressuscita e o encoraja a se vingar. Atravessando o deserto e assassinando os vampiros, Raziel confronta Kain, que o ataca com a espada Soul Reaver, imbuída de um espírito que absorve as almas de suas vítimas. O Saqueador de Almas se estilhaça quando atinge Raziel, e o espírito da lâmina se liga ao seu braço. Seus motivos ainda misteriosos, Kain atrai Raziel através de um portal do tempo para o passado de Nosgoth. Em Soul Reaver 2, estabelece-se que, em Nosgoth, o fatalismo é uma realidade - a história é imutável e todos os indivíduos estão sujeitos à predestinação. Raziel, devido ao seu destino paradoxal, é a única exceção a essa regra - sua presença permite que paradoxos temporais sejam desencadeados, alterando a história para melhor ou para pior. Kain confia no livre arbítrio de Raziel em uma tentativa de superar Moebius e resolver o dilema que enfrentou em A Profecia de Sangue, na esperança de permitir que os Pilares restaurados e a raça de vampiros coexistam no futuro. Soul Reaver 2 abre quando Raziel emerge do lapso de tempo e é recebido por Moebius, tendo chegado em uma era 30 anos antes dos eventos de Blood Omen. Dois outros períodos de tempo, 100 anos depois e 500 anos antes de Blood Omen, respectivamente, também são explorados à medida que a história avança.