Marvel vs. Capcom: Clash of Super Heroes é o quinto jogo de luta licenciado pela Marvel Comics pela Capcom e o terceiro jogo da série Marvel vs. Capcom. Em contraste com X-Men vs. Street Fighter e Marvel Super Heroes vs. Street Fighter, o jogo apresenta personagens de várias franquias da Capcom, como Mega Man e Strider, em vez de apenas personagens de Street Fighter. O jogo se passa dentro da continuidade dos quadrinhos da Marvel, quando o professor Charles Xavier pede que os heróis o parem antes que ele se funda com a consciência de Magneto e se torne o ser conhecido como Massacre, o chefe final.

O enredo é vagamente baseado no arco X-Men: Massacre da continuidade da Marvel Comics: após um incidente em que o telepata mutante Charles Xavier foi forçado a entrar na mente de Magneto, parte da raiva de Magneto entrou na psique de Xavier, e depois de se fundir com o mais sombrio emoções gerou uma poderosa entidade psíquica conhecida como Massacre. O jogo expande a história fazendo com que a consciência de Xavier convoque heróis do universo Capcom para ajudar a detê-lo.