Saints Row se passa na cidade fictícia de Stilwater, onde o personagem principal está envolvido em um conflito entre quatro gangues rivais. Apesar das tentativas do protagonista de não se envolver, você é arrastado para o conflito e se torna um membro dos Cavaleiros da Terceira Rua. À medida que o jogo avança, você entra em guerra com Los Carnales, os Westside Rollers e os Vice Kings, ganhando status dentro da gangue e assumindo a cidade no processo.

A cidade de Stilwater é dilacerada por três gangues criminosas implacáveis que competem pelo controle de suas ruas. Um espectador comum é pego no meio de sua violência e resgatado por pouco pelos Cavaleiros da 3ª Rua, uma equipe menor determinada a expulsar os outros. Aceito e iniciado na gangue, o recém-chegado prova seu valor e começa a trabalhar ao lado dos tenentes dos Santos. Sua tarefa é desmantelar cada sindicato rival, um por um, e reivindicar a cidade para os Cavaleiros.