Aperte o cinto, soldado! Bem-vindo ao Aliens: Colonial Marines. Criado por Gearbox, os desenvolvedores aclamados pela crítica e favoritos dos fãs de Borderlands e Brothers In Arms, você e seus amigos se tornarão o equipamento militar mais fodão da galáxia – os Fuzileiros Coloniais dos EUA. Cabe a você não apenas sobreviver, mas acabar com a infestação de Xeno.

17 semanas após os eventos de Aliens, um batalhão completo de fuzileiros navais coloniais viaja para LV-426 a bordo do USS Sephora em resposta a um pedido de socorro enviado pelo cabo Dwayne Hicks. Ao chegar, a Sephora atraca com o USS Sulaco, agora de alguma forma em órbita ao redor do LV-426, apesar de ter sido avistada pela última vez acima de Fiorina "Fury" 161, e envia fuzileiros navais a bordo para investigar. Uma enorme infestação de Xenomorfos é descoberta dentro da nave e vários fuzileiros navais são mortos no ataque inicial. Ao investigar o navio, o cabo Winter, o soldado O'Neal e o soldado Bella Clarison descobrem que os PMCs da Weyland-Yutani estão agora no comando do Sulaco e estão criando Xenomorfos a bordo para estudo. Os mercenários corporativos hostis atacam a Sephora usando o armamento da Sulaco e ambas as naves são destruídas após a Sephora retaliar. Winter, O'Neal, Bella, seu comandante Capitão Cruz, a androide Sephora Bishop e o piloto Tenente Reid escapam a bordo da nave de Reid e se abrigam nas ruínas do complexo de colônias Hadley's Hope em LV-426, que agora está quase completamente destruído após a detonação de sua Atmosfera Instalações de Processamento Cruz ordena que todos os sobreviventes da Marinha Colonial se reúnam na colônia, na esperança de resistir até que um resgate chegue. Enquanto investiga as ruínas da colônia, Winter descobre Xenomorfos que só reagem ao som e ao movimento e atacam por explosão suicida, bem como o cadáver do soldado da Marinha Sulaco Hudson. Com sua posição tão segura quanto eles podem esperar, Cruz ordena que Winter viaje para uma instalação de pesquisa Weyland-Yutani próxima, perto da nave abandonada, e recupere um manifesto que identifica um prisioneiro desconhecido que a companhia capturou, aparentemente um sobrevivente do Sulaco. Verifica-se que Bella está impregnada com um Estoura-peito e, na tentativa de salvá-la, Winter e O'Neal aceitam a missão e escoltam Bella até a instalação, onde pretendem "convencer" o pessoal sobrevivente a remover o embrião. No entanto, ao chegar, um médico interrogado da Weyland-Yutani explica-lhes que a vida de Bella não pode ser salva, uma vez que, mesmo que o embrião seja extraído com sucesso, a placenta invasiva da criatura é cancerosa e vai matá-la de qualquer maneira. Bella morre quando o Estoura-peito eclode enquanto ela está se despedindo de Winter e O'Neal. Winter e O'Neal recuperam o manifesto que foram enviados para encontrar e resgatar o prisioneiro, revelado ser o cabo Hicks, que explica que a Weyland-Yutani interceptou e embarcou no Sulaco antes de sua chegada à Fiorina 161. Um incêndio na baía do hipersono posteriormente fez com que Ripley, Newt e Lance Bishop fossem descartados do navio em um EEV, junto com o corpo de um homem não identificado que foi confundido com o cabo. O próprio Hicks foi capturado pelo pessoal da Weyland-Yutani e submetido a tortura durante o interrogatório, supervisionado por Michael Weyland, na tentativa de aprender mais sobre as origens dos Xenomorfos e obter o controle dos sistemas de armas do Sulaco. De Hicks, os fuzileiros navais em LV-426 descobrem que uma nave capaz de FTL está atracada na instalação de pesquisa, representando a última chance para os sobreviventes escaparem da lua. Depois de reunir o pessoal restante da Sephora e lutar contra um ataque xenomorfo à colônia, o capitão Cruz ordena um ataque total ao complexo Weyland-Yutani na esperança de capturar a nave FTL. Winter e Hicks lideram o avanço, mas o navio sai minutos antes que eles possam alcançá-lo. Em uma última tentativa desesperada, Cruz pilota uma nave até a embarcação que escapa e colide com seu hangar. Winter é confrontada pela Rainha Xenomorfa no hangar e tenta ejetá-la usando um sistema de lançamento de carga, mas falha quando ela sobe de volta a bordo. Cruz se sacrifica quando lança a nave aleijada diretamente na Rainha, impulsionando os dois para a atmosfera superior do LV-426. Winter, O'Neal, Reid, Bishop e Hicks encontram e confrontam Michael Weyland, mas Hicks deduz que ele é apenas um androide duplo deixado para trás como um chamariz e o executa sumariamente. Em busca de informações úteis, Bishop se conecta à CPU do androide destruído e afirma que ele tem "tudo", preparando o terreno para novos confrontos entre os Fuzileiros Coloniais e a Corporação Weyland-Yutani.