A jogabilidade é semelhante ao Phantasy Star original, o primeiro jogo da série. Seu sistema de batalha é baseado em turnos, permitindo que o jogador escolha comandos para seu grupo de até quatro personagens. Cada um dos oito personagens tem um conjunto diferente de armas e armaduras preferidas, bem como técnicas, adequadas ao trabalho do personagem. O jogador deve derrotar inimigos no mundo superior e em masmorras para avançar no jogo. O jogo abandonou a visão em primeira pessoa que o primeiro jogo usava para masmorras e batalhas. Em vez disso, Phantasy Star II usa uma perspectiva de cima para baixo para exploração e uma visão em terceira pessoa nas batalhas.

Em algum lugar no fundo da Galáxia de Andrômeda está o Sistema Estelar Algol. A estrela-mãe, Algol (referida como "Algo" neste ponto da linha do tempo), tem três planetas orbitando em torno dela. A primeira é Palm ("Palma"), a casa do governo. Governadores, tesoureiros e grandes pensadores moram aqui em grandes torres de marfim, longe do burburinho da vida cotidiana. Em seguida está Mota ("Motavia"), a jóia brilhante. Outrora um planeta desértico e seco infestado de leões formigas, Mota foi transformada num paraíso tropical azul e verde. Fazendas abobadadas cultivam colheitas e a água é regulada em rios represados. A vida na Mota é doce, tranquila e fácil. As pessoas têm tudo o que querem e não precisam trabalhar. O mais distante é Dezo ("Dezoris"), o planeta de gelo. Pouco se sabe sobre este planeta misterioso e sombrio. Mil anos se passaram desde que Alis e seus amigos libertaram Algo do malvado Lassic. Algo desde então prosperou sob os cuidados de um computador gigante chamado Mãe Cérebro. A Mãe Cérebro regula a torre de climatrol, o laboratório de biossistemas e todas as outras coisas que fornecem o que as pessoas em Mota precisam. O jogo começa com o personagem Rolf relembrando um estranho pesadelo recorrente que ele tem tido. No sonho, uma jovem que Rolf não reconhece (mas que se assemelha a Alis) está lutando contra um demônio. Finalmente, pouco antes do demônio matá-la, Rolf acorda. De sua casa em Paseo, capital de Mota, Rolf vai até a torre central para se encontrar com o comandante, chefe de governo em Mota, a fim de receber sua mais nova missão. A primeira ameaça é o aumento de biomonsters perigosos (animais biologicamente alterados). Rolf parte com seu companheiro Nei, um humanoide com feições de gato, para investigar, acompanhado por seis outros com cada um diferente, mas o mesmo propósito. Ao longo do caminho, o grupo descobre um híbrido humano-biomonstro chamado Neifirst, que revela que as origens de Nei são as mesmas que as dela. Sendo parte biomonstra, ela é uma pária da sociedade, fazendo com que ela deteste a humanidade e, por causa disso, sabote tanto o sistema de controle climático de Mota quanto o laboratório de biossistemas. Nei confronta Neifirst e a enfrenta em uma luta cara a cara, mas é derrotada e morta. Angustiado, Rolf e o grupo restante derrotam Neifirst, pondo fim ao perigo Biomonstro de Mota. No entanto, isso coloca outro incidente em movimento: o impacto da explosão faz com que o lago central, o reservatório residencial de Mota, transborde com água. Para evitar uma inundação maciça, Rolf e seus amigos decidem abrir as quatro barragens ao redor. Depois de desbloquear o último, eles são capturados pelos robôs de segurança da Mãe Cérebro e condenados à morte no satélite Gaira. No entanto, o satélite funciona mal e colide com Palm, destruindo ambos. Rolf e companhia são resgatados em cima da hora por um pirata espacial, Tyler. O grupo embarca no último avião de Mota para Dezo. Localizada em um canto distante do planeta está a Mansão Esper. Ao chegar lá, Rolf acorda o lendário Lutz de um longo sono. Lutz revela os segredos do passado de Rolf, bem como o segredo sombrio da Mãe Cérebro que se relaciona com o destino e a destruição que Algo está enfrentando agora. A fim de salvar o sistema, os heróis procuram recuperar o poderoso arsenal Nei, encontrado em quatro masmorras escondidas, capaz contra os inimigos na nave espacial Noah, onde a Mãe Cérebro reside. Eventualmente, é revelado que a Força das Trevas está por trás de todas as ameaças que Rolf enfrentou, incluindo a própria Mãe Cérebro. Rolf confronta as duas entidades malignas e as derrota. Após a batalha final, Lutz o alerta que ainda há pessoas na nave: os sobreviventes restantes da Terra. Eles revelam que criaram a Mãe Cérebro para satisfazer seu estilo de vida ganancioso às custas dos recursos de Algo, e uma luta entre os heróis e os terráqueos se segue. O jogo termina lá em uma nota aberta, com o resultado da luta não revelado.