Há dez anos, um suposto assassino em série sequestrou cinco meninas de um sanatório localizado na Ilha Rogetsu, no Japão. O detetive Choshiro Kirishima acabou conseguindo perseguir o criminoso e resgatar as meninas. No entanto, vários anos depois, duas das meninas morreram em circunstâncias misteriosas. As três meninas restantes - Ruka, Misaki e Madoka - decidem retornar à ilha para descobrir mais sobre o sequestro e recuperar suas memórias perdidas. A mãe de Ruka implora a Choshiro para segui-los. Um por um, os heróis se aventuram na casa assombrada escura... Zero: Tsukihami no Kamen é uma parcela da série Fatal Frame (Projeto Zero). O jogador alterna entre os quatro protagonistas principais, conforme ditado pela história. Como nos jogos anteriores, os personagens usam uma câmera para afastar espíritos hostis. Uma nova arma é a Lanterna Espiritual, uma espécie de tocha que possui o poder de exorcizar espíritos com o luar. Nem todos os espíritos são hostis; espera-se que o jogador diferencie entre eles e também capture imagens com a câmera para coletar pistas e avançar no jogo. Os Cristais Espirituais podem ser coletados e usados para atualizar a câmera e a lanterna. Itens e filmes de cura podem ser comprados em locais semelhantes a lojas especiais.