The Simpsons: Road Rage é semelhante ao videogame de 1999 da Sega, Crazy Taxi, em que o objetivo principal é levar os passageiros para seus destinos o mais rápido possível. O jogador recebe dinheiro ao entregar com sucesso cada passageiro, e os bônus são obtidos quando são transportados em um curto período de tempo. Os jogadores devem evitar certos obstáculos, como outros veículos e os ônibus de trânsito nuclear de Burns. O jogo contém dezesseis veículos colecionáveis diferentes, seis locais de partida e dez missões diferentes. Para coletar os veículos e desbloquear os locais de partida, os jogadores devem ganhar progressivamente mais dinheiro por cada veículo ou local de partida que desejam obter.

O Sr. Burns assumiu a empresa de transporte público de Springfield e substituiu os ônibus por ônibus movidos a energia nuclear; não só isso, mas também custam muito para viajar. Mas o povo de Springfield não aceitará isso e decidirá tentar retomar a empresa de transporte das más mãos corporativas de C. Montgomery Burns.