Depois de uma luta valente para impedir a invasão chimera na Europa, a humanidade deve fazer sua última resistência nas margens dos Estados Unidos. Resistance 2 oferece uma experiência de jogo de console sem precedentes com uma campanha cooperativa online independente de oito jogadores e baseada em classe e multijogador competitivo online de 60 jogadores. Uma campanha épica para um jogador contará com um novo arsenal de armas para combater encontros com chefes gigantes que aumentam a escala do conflito para novos patamares.

Resistance 2 coloca os jogadores no papel heróico do Sargento Nathan Hale enquanto ele luta contra adversidades esmagadoras para defender a humanidade da Quimera imparável. Enquanto luta com esta máquina de guerra insidiosa, Hale também deve lutar contra o vírus furioso dentro de seu próprio corpo que ameaça transformá-lo nas mesmas criaturas contra as quais ele luta.