Ultimate Spider-Man é um jogo de ação e aventura baseado na série de quadrinhos de mesmo nome. Os jogadores podem controlar Homem-Aranha ou Veneno, cada um com habilidades e estilos de combate distintos. O jogo apresenta encontros com vários personagens do universo do Homem-Aranha e usa um estilo visual influenciado pelos criadores dos quadrinhos.

Situado dentro do universo Ultimate Marvel e baseado na aclamada história em quadrinhos de mesmo nome, Ultimate Spider-Man se passa três meses após os eventos da história de Venom. Os jogadores exploram uma versão em mundo aberto de Manhattan e Queens, enquanto o conto alterna entre duas perspectivas muito diferentes. Como o herói lançador de teias Homem-Aranha, o adolescente Peter Parker investiga os negócios sinistros das Indústrias Trask, buscando desvendar os laços da empresa com a criação do simbionte Venom e, mais pessoalmente, com as misteriosas mortes de seus próprios pais. Enquanto isso, os jogadores também assumem o controle de Venom, Eddie Brock, que luta com uma fome insaciável e deve constantemente evitar os esforços implacáveis de Bolívar Trask para recapturá-lo e aproveitar o poder do simbionte. À medida que as duas histórias entrelaçadas se cruzam e colidem pela cidade, uma conspiração mais sombria em torno do simbionte e do passado de Parker gradualmente vem à tona.