Na sequência de Drake's Fortune, Nathan Drake se depara com um mapa que mostra a localização dos navios desaparecidos de Marco Polo. Ele o leva em uma jornada para encontrar a infame Pedra Cintamani e descobrir a verdade por trás dela.

Dois anos após os eventos do primeiro jogo, o caçador de tesouros Nathan Drake (Nolan North) é abordado pelo ex-associado Harry Flynn (Steve Valentine) e pela namorada de Flynn, Chloe Frazer (Claudia Black), para ajudar a roubar uma lâmpada a óleo mongol ligada à viagem de Marco Polo da China em 1292. O grupo planeja enganar o cliente de Flynn e tomar o tesouro de Polo para si. Sem o conhecimento de Flynn, Chloe e Nate já haviam trabalhado juntos antes, e Chloe planeja chantagear Flynn e escapar com Nate e qualquer tesouro que encontrarem. Nate e Flynn invadem um museu em Istambul e encontram a lâmpada, que contém um mapa e resina inflamável que revela que a frota de Polo naufragou em Bornéu e estava carregando a Pedra Cintamani da lendária cidade de Shambhala. Flynn trai Nate, deixando-o para ser preso. Três meses depois, Chloe ajuda a libertar Nate com seu amigo de longa data Victor Sullivan (Richard McGonagle). Ela revela que Flynn está trabalhando para Zoran Lazarević (Graham McTavish), um criminoso de guerra sérvio que procura a pedra. Em Bornéu, Nate e Sully se infiltram no acampamento de Lazarević, com Chloe como toupeira. Nate descobre que a pedra nunca deixou Shambhala e localiza um templo contendo os corpos da tripulação de Polo, bem como uma phurba e um mapa detalhando que seu portador ganhará passagem para Shambhala através de um templo no Nepal. Nate e Sully escapam depois de serem encurralados por Flynn e seus homens.