Em Yu-Gi-Oh! As Cartas Sagradas, é tão importante jogar suas cartas direito quanto obter as cartas certas. Este RPG exclusivo oferece cartas como armas contra a dura concorrência. Você lutará em um torneio organizado pela Kaiba Corporation e ganhará as poderosas Cartas de Deuses Egípcias. Baseado em eventos da série animada de TV Yu-Gi-Oh!, The Sacred Cards oferece centenas de cartas, mais de 100 duelistas e rivais, e reviravoltas e surpresas inesperadas.

O jogo começa quando o jogador e seus dois amigos, Yugi Muto e Joey Wheeler, estão se preparando para o torneio Battle City do jogo de cartas, Duel Monsters. Para ganhar o torneio, o jogador deve obter seis Cartas Localizadoras que são recebidas depois de derrotar certos personagens em Monstros de Duelo. Depois que todos os localizadores são obtidos, o jogador é inserido nas finais. No entanto, uma pessoa misteriosa chamada Marik tem uma gangue de ladrões de cartas, conhecidos como Ghouls, que ele está usando para obter as três cartas do Deus Egípcio para trazer o mundo para a escuridão. Os Caçadores Raros de Marik eventualmente tomam conta de toda a cidade. Até o dono da loja de cartas trabalha para Marik e tenta matar o jogador. Em seguida, o jogador encontra Ishizu Ishtar, que os desafia para um jogo de Monstros de Duelo, para ver se ele é forte o suficiente para empunhar uma carta de Deus egípcio. Depois que ela for derrotada, o jogador deve vencer Seto Kaiba, a pessoa que organizou o torneio, para obter a primeira carta de Deus. Depois que o jogador entra nas finais que acontecem em um dirigível, ele duela com Marik. Depois que Marik é espancado, descobrem que não era realmente Marik. Na verdade, era um dos servos de Marik. O verdadeiro Marik era a pessoa que o jogador conheceu no início do jogo que se tornou um dos amigos de Yugi: Namu. Então, Marik começa a roubar as almas daqueles que ele bate. Depois que Marik derrotar Kaiba, o jogador deve desafiar Yugi. Depois que Yugi for derrotado, o jogador deve enfrentar Marik. O jogo não pode ser salvo depois de derrotado, então, assim que o jogo for derrotado, você reiniciará no último ponto de salvamento.