Mass Effect é um jogo de RPG de ação ambientado no ano de 2183. O jogador assume o papel do Comandante Shepard, um personagem personalizável que serve como Oficial Executivo a bordo do SSV Normandy. Depois que uma missão de rotina dá errado, Shepard monta um esquadrão e persegue uma ameaça que se transforma em um conflito em toda a galáxia. O jogo apresenta combate baseado em esquadrões em tempo real, onde os jogadores escolhem companheiros e táticas adequadas a diferentes tipos de inimigos, desde oponentes bióticos até máquinas fortemente blindadas. O jogo abrange um grande universo de ficção científica, com locais exploráveis que vão desde a estação espacial Citadel até mundos alienígenas e postos avançados remotos. As decisões do jogador afetam os resultados da missão, os relacionamentos da tripulação e a narrativa abrangente em toda a trilogia.

No ano de 2183, o Comandante Shepard é enviado para a colônia humana de Eden Prime para recuperar um farol Prothean. A missão é interrompida por um ataque dos Geth sintéticos, liderados por Saren Arterius, um agente Spectre desonesto. Depois de fazer contato com o farol e receber uma visão enigmática de destruição, Shepard é nomeado o primeiro Espectro humano e encarregado de caçar Saren pela galáxia. A investigação leva Shepard e uma tripulação crescente a bordo do SSV Normandy através de vários mundos, descobrindo uma conspiração ligada aos Reapers, uma raça de máquinas altamente avançada que acredita-se erradicar todas as civilizações orgânicas em um ciclo de 50.000 anos. Shepard deve parar Saren antes que ele possa desencadear seu retorno.