Retornando após o assassinato de sua mãe para a cidade semi-ficcional de Los Santos (baseada em Los Angeles), Carl Johnson, um ex-bandido de gangue, deve retomar as ruas para sua família e amigos, ganhando respeito e mais uma vez ganhando controle sobre as ruas. No entanto, uma história cheia de crimes, mentiras e corrupção o levará a arrastar todo o estado de San Andreas (baseado na Califórnia e Nevada) para reconstruir sua vida.

Há cinco anos, Carl Johnson escapou das pressões da vida em Los Santos, San Andreas, uma cidade dilacerada por problemas com gangues, drogas e corrupção. Onde estrelas de cinema e milionários fazem o possível para evitar os traficantes e membros de gangues. Agora, estamos no início dos anos 90. Carl tem que ir para casa. Sua mãe foi assassinada, sua família desmoronou e seus amigos de infância estão todos caminhando para o desastre. Em seu retorno ao bairro, dois policiais corruptos o incriminaram por homicídio. CJ é forçado a uma jornada que o leva por todo o estado de San Andreas, para salvar sua família e assumir o controle das ruas.