Após os eventos do primeiro jogo, você acorda de um coma e descobre que os Cavaleiros da Terceira Rua desapareceram. Assim como em Saints Row, você é encarregado de retomar a cidade de três gangues rivais, só que desta vez como o líder dos santos. Enquanto lutam contra os Filhos de Samedi, a Irmandade e os Ronin, os Cavaleiros também antagonizam a Corporação Ultor, que busca erradicar a violência de gangues em Stilwater de uma vez por todas.

Situado na cidade fictícia de mundo aberto de Stilwater, Saints Row 2 segue o líder personalizável dos 3rd Street Saints, o único sobrevivente da explosão do iate que fechou a ascensão anterior da gangue. Depois de cinco anos em coma, o protagonista acorda na enfermaria da prisão de segurança máxima de Stilwater e escapa com a ajuda de Carlos, irmão de um ex-santo. A cidade para a qual eles retornam mudou. Os Santos foram dissolvidos e dispersos e, na sua ausência, três novos grupos criminosos dividiram as ruas: a Irmandade traficante de armas, os Filhos de Samedi traficantes de drogas e o Ronin focado em jogos de azar. Pairando sobre todos eles está a Corporação Ultor, que reconstruiu o antigo território dos Santos em um distrito comercial reluzente enquanto perseguia suas próprias ambições. Assumindo o manto do Chefe, o protagonista se propõe a reconstruir os Cavaleiros do nada, recrutando antigos aliados e novos tenentes para recuperar Stilwater e travar uma guerra contra os rivais que a tomaram.