Sekiro: Shadows Die Twice é um jogo de ação e aventura ambientado em um Japão reimaginado do final dos anos 1500 da era Sengoku. Os jogadores controlam Wolf, um shinobi em uma missão para resgatar seu lorde sequestrado e buscar vingança contra seus inimigos. O jogo enfatiza o combate preciso com espadas, furtividade e mobilidade, substituindo os elementos tradicionais de RPG por um sistema de duelo baseado em postura.

O jogo se passa em um Japão reinventado do final do século XVI, no período Sengoku. No final da era Sengoku, o senhor da guerra Isshin Ashina dá um golpe sangrento e toma a terra de Ashina. Durante esse tempo, um órfão sem nome é adotado pela coruja shinobi errante, que nomeia o órfão de "Lobo". Vinte anos depois, o clã Ashina está à beira do colapso devido a uma combinação do agora idoso Isshin ter adoecido e os inimigos do clã se aproximando de todos os lados. Desesperado para encontrar uma maneira de evitar a queda de seu clã, o neto de Isshin, Genichiro, captura o Herdeiro Divino Kuro, na esperança de usar sua "Herança do Dragão" para criar um exército imortal.