Super Meat Boy é um jogo de plataforma no qual os jogadores controlam Meat Boy, um personagem pequeno, vermelho escuro e em forma de cubo que deve resgatar sua namorada Bandage Girl do cientista Dr. Fetus. O jogo é dividido em capítulos contendo mais de 300 níveis, cada um exigindo que os jogadores cheguem ao fim, evitando lâminas de serra, blocos em ruínas e outros perigos. Os jogadores podem pular, correr em plataformas e deslizar pelas paredes. As mortes são instantâneas e os níveis reiniciam imediatamente com tentativas ilimitadas. Completar os níveis rapidamente desbloqueia versões alternativas mais difíceis do "mundo sombrio", e as zonas de dobra escondidas contêm estágios bônus. Personagens jogáveis adicionais com habilidades únicas podem ser desbloqueados através de colecionáveis.

Meat Boy e Bandage Girl estão apaixonados, mas o Dr. Fetus, um feto inteligente em uma jarra pilotando um traje mecânico, não é amado e odeia a todos. Em um ataque de ciúmes, o Dr. Fetus sequestra a Garota Atadura. Meat Boy persegue o Dr. Feto através de ambientes cada vez mais perigosos para resgatá-la, enfrentando obstáculos e criaturas chefes ao longo do caminho, enquanto o Dr. Feto escapa repetidamente com Bandage Girl no final de cada capítulo.