Em Prey, você acorda a bordo da Talos I, uma estação espacial que orbita a lua no ano de 2032. Você é o principal alvo de um experimento destinado a alterar a humanidade para sempre – mas as coisas deram terrivelmente errado. A estação espacial foi invadida por alienígenas hostis e agora você está sendo caçado. Ao explorar os segredos sombrios de Talos I e seu próprio passado, você deve sobreviver usando as ferramentas encontradas na estação, sua inteligência, armas e habilidades alucinantes.

Em uma linha do tempo alternativa em que a Corrida Espacial se acelerou após um assassinato fracassado de Kennedy, a TranStar Corporation opera a Talos I, uma estação de pesquisa que orbita a Lua. Morgan Yu, um cientista a bordo da estação, acorda e descobre que três anos de memórias foram apagados e uma espécie alienígena hostil chamada Typhon quebrou a contenção, matando a maioria da tripulação. Com a estação em caos e sem um relato claro do que deu errado, Morgan deve juntar as peças da verdade enquanto decide em quem e em que confiar.