Alien: Isolation é um jogo de terror de sobrevivência baseado na franquia Alien. Como Amanda Ripley, filha de Ellen Ripley, você navegará por um mundo cada vez mais volátil enquanto se vê confrontado por todos os lados por uma população em pânico e um alienígena imprevisível. Você deve vasculhar recursos, improvisar soluções e usar sua inteligência, não apenas para ter sucesso em sua missão, mas para simplesmente permanecer vivo. Além do modo de história principal, há o modo Sobrevivente, no qual o jogador precisa escapar de um mapa especialmente projetado que cumpre objetivos secundários ao longo do caminho, enquanto é caçado agressivamente pelo alienígena. Este modo inclui tabelas de classificação online.

Quinze anos após os eventos de Alien, a filha de Ellen Ripley, Amanda, entra em uma batalha desesperada pela sobrevivência em uma missão para desvendar a verdade por trás do desaparecimento de sua mãe.