Um épico ocidental moderno, Red Dead Redemption leva John Marston, uma relíquia do tempo de fechamento rápido do pistoleiro, através de um mundo aberto cheio de vida selvagem, mini-jogos e tiroteios. Marston se propõe a caçar seus antigos companheiros de gangue para o governo, que levaram sua família. Ao longo de sua jornada, ele conhece muitos personagens emblemáticos do Velho Oeste, do heroísmo e da nova civilização.

Em 1911, o ex-bandido John Marston é forçado por agentes do governo a caçar membros de sua antiga gangue para garantir a liberdade de sua família. Sua jornada o leva através da fronteira americana e para o México, onde ele se envolve em uma guerra civil enquanto persegue seus alvos. Ao longo do caminho, John se alia a vários personagens para completar sua missão. Em última análise, ele enfrenta desafios que testam sua determinação e seu desejo de redenção.