Saints Row: The Third é o primeiro jogo do Saints Row que acontece na cidade de Steelport. Assim como nos dois primeiros jogos, a história gira em torno dos Cavaleiros destruindo e absorvendo três gangues rivais, assumindo a cidade no processo. Em Saints Row: The Third, essas três gangues são a Morningstar, os Luchadores e os Deckers. Ao contrário dos dois primeiros jogos, essas três gangues são todas controladas por uma organização criminosa conhecida como O Sindicato, com a qual os santos também devem lidar.

Um tempo depois da queda da Ultor Corporation, os 3rd Street Saints transformaram sua gangue de rua em um império da mídia, tornando-se ícones e nomes conhecidos em todo o mundo, com sua própria bebida energética, comerciais japoneses, brinquedos, uma grande base de fãs e um filme em andamento. Mas quando eles tentam roubar um banco com o ator Josh Birk, que interpretará o membro de um Santo, sua rotina diária toma um rumo improvável quando os caixas do banco inesperadamente começam uma guerra armada contra os santos. Os Cavaleiros tentam transportar o cofre para fora do prédio, mas quando Birk dispara o alarme, ele alerta a Polícia de Stilwater e, depois de um tiroteio em grande escala com a polícia e S. W. A. T, os Cavaleiros são encarcerados. Na prisão, o segundo em comando dos Saints, Johnny Gat, lamenta o que os Saints se tornaram, expressando decepção por terem se desviado de suas raízes. Nesse ponto, uma organização criminosa internacional, chamada The Syndicate, suborna a polícia para libertar o Chefe, Gat e Shaundi. Os três são levados à força ao líder do Sindicato, Phillipe Loren, para tentar negociar um plano de negócios com eles a bordo do jato particular de Loren. Durante o voo, Loren diz que eles poderão viver se entregarem 2/3 dos negócios dos Saints em Stilwater. O Chefe e Gat imediatamente rejeitam essa oferta e são capazes de lutar para sair, com Gat comandando o avião de volta para Stilwater. O Chefe e Shaundi usam um pára-quedas para escapar do avião, mas acredita-se que Gat tenha sido morto no processo. Ao desembarcar, o Chefe e Shaundi se encontram em Steelport, a cidade criminosa distópica controlada pelo Sindicato, um grupo de três gangues: A Estrela da Manhã, uma gangue com equipamentos de tecnologia avançada, controlada pelo próprio Loren, os Luchadores, uma gangue mexicana liderada pelo lutador assassino Killbane e os Deckers, uma gangue de hackers liderada por Matt Miller. Depois de chamar Pierce Washington, o segundo em comando do Chefe, para Steelport, os Santos tomam uma cobertura da Estrela da Manhã para seu novo quartel-general, sequestram um UAV de uma base militar e começam a atacar os negócios da Estrela da Manhã, culminando com um ataque à Torre do Sindicato, o quartel-general de Loren, em que os Cavaleiros resgatam Oleg Kirlov, um aparente super-humano e modelo para os clones Brutos do Sindicato, e Loren é morto. Quando os Cavaleiros tentam transportar o corpo de Gat para Stilwater para seu funeral, Killbane, agora líder do Sindicato, lidera um ataque contra eles. A luta destrói a Ponte Memorial Hughes de Stilwater no processo. Para retaliar, o jogador procura talentos anti-Sindicato, recrutando Oleg como executor, o ex-hacker do FBI Kinzie Kensington como informante; Zimos, o cafetão mais velho de Steelport; e Angel de la Muerte, o vingativo ex-parceiro de equipe de Killbane. Mais tarde, eles se juntam a Viola DeWynter depois que Killbane mata sua irmã gêmea Kiki por raiva devido a uma tentativa fracassada de assassinato contra o Chefe. Sua deserção, no entanto, coincide com a chegada dos paramilitares S.T.A.G. (Special Tactical Anti-Gang) em Porto de Aço, criado pela senadora Monica Hughes após a destruição da ponte para acabar com a violência das gangues de uma vez por todas. Os Cavaleiros assumem o CERVO de qualquer maneira, resultando em Steelport sob lei marcial, enquanto também lidam com o Sindicato. Depois de fornecer a Kinzie a tecnologia apropriada, o jogador entra no mainframe dos Deckers, derrotando o avatar do líder dos Deckers, Matt Miller, em uma luta de realidade virtual e expulsando ele e a maioria dos Deckers da cidade. Por insistência de Angel, o jogador opta por enfrentar Killbane matando os outros competidores em seu pay-per-view Murderbrawl XXXI para ganhar entrada e, com a ajuda de Angel, derrotar Killbane em Murderbrawl com a opção de desmascará-lo ou poupá-lo. Após sua derrota humilhante, Killbane enfurecido responde instigando vários ataques aos Cavaleiros e VEADOS em Porto de Aço para causar o caos. Enquanto reprime a luta entre os Luchadores e o VEADO, o Chefe é simultaneamente informado de que Killbane está escapando da cidade, enquanto o VEADO segundo em comando Kia está mantendo Shaundi, Viola e o prefeito Burt Reynolds como reféns em um monumento Steelport armado para explodir para incriminar os Cavaleiros. O Chefe mata Kia e salva Shaundi e os outros, os Cavaleiros são saudados como heróis por salvar o monumento e o CERVO sai de Porto de Aço com a ameaça de que eles voltarão. O Chefe rastreia Killbane até Marte e o mata no que é finalmente revelado como uma cena do filme de ficção científica dos Santos, Gangstas in Space, no qual o Chefe e vários membros estão atuando. Um final alternativo e não canônico se desenrola caso o jogador opte por eliminar Killbane. Em que a destruição do monumento é usada como pretexto por VEADO para atacar Porto de Aço com o porta-aviões aéreo Daedalus. O Chefe destrói a Daedalus, matando o líder VEADO Cyrus Temple no processo, e declara Steelport uma cidade-estado independente sob o controle dos Cavaleiros, com Pierce assumindo o comando como prefeito, e o Chefe como o líder supremo.