Virtual-On é configurado de forma semelhante a um jogo de luta Versus. Dois Virtuaroides (Mecha) se enfrentam em um palco. O (s) jogador(es) usa (m) uma variedade de armas de fogo, explosivos, armas corpo a corpo e outras técnicas para destruir o inimigo por um determinado número de rodadas, geralmente uma única batalha, ou melhor duas de três rodadas, como jogos de luta. O jogo é feito para ser jogado com uma configuração de dois joysticks, conhecida como twin-sticks. Cada manche está equipado com um gatilho e um botão na parte superior do manche.

O jogo se passa em um futuro distópico em que a Terra é controlada por sindicatos corporativos. Pessoas ansiosas para se libertar de seu domínio colonizam outros planetas. Em uma dessas colônias é descoberta uma poderosa tecnologia usada por uma raça extinta. Um dos sindicatos corporativos, DN, faz engenharia reversa da tecnologia e a usa para projetar robôs de batalha chamados Virtuaroids. Ao testar essa nova tecnologia, o computador central no complexo de testes se torna autoconsciente e ativa o Canhão Solar, com a intenção de usá-lo para destruir a civilização. DN designa seu pessoal superior para assumir o controle de vários Virtuaroids e usá-los para desligar o computador desonesto.