Guilty Gear é um jogo de luta 2D, no qual você pode jogar como um dos 10 tipos muito diferentes de personagens. Há uma seleção de lutadores de cavaleiros da Ordem Sagrada, soldados da Força Aérea Armada, membros da Máfia e cientistas loucos. Cada personagem tem seu próprio enredo que será totalmente revelado durante o confronto final. Em batalhas, você pode carregar ataques especiais, bem como executar movimentos de Golpe Mortal, que matariam o oponente instantaneamente. Você pode optar por terminar o modo Arcade, desafiar seus amigos para uma batalha Versus ou treinar suas habilidades no modo Treinamento.

No século 22, os cientistas, aprendendo os antigos caminhos da magia, descobriram uma nova técnica que tornou possível criar seres artificiais misturando o DNA de humanos e animais. Essas novas criaturas eram chamadas de "engrenagens". Eles não tinham vontade própria e estavam destinados a obedecer aos humanos para sempre. No entanto, um equipamento chamado Justiça era, por uma razão misteriosa, capaz de desobedecer aos humanos e tomar suas próprias decisões. Ele organizou uma rebelião de engrenagens, que mais tarde foi reprimida pelos cavaleiros da Ordem Sagrada, que o colocaram em uma prisão. Mas, recentemente, a Justiça se libertou e a Ordem organizou um torneio para descobrir quem é capaz de caçá-lo novamente. Entre os principais concorrentes está um homem com um passado incerto, Sol Badguy, e seu rival Ky Kiske, um dos cavaleiros mais habilidosos da ordem. As condições do torneio são, no entanto, muito estranhas. É permitido derramar sangue, e o primeiro prêmio também não é muito comum: qualquer desejo do vencedor será cumprido...