Prey conta a história de Tommy, um mecânico de garagem Cherokee preso em uma reserva que não vai a lugar nenhum. Sequestrado junto com seu povo para uma nave-mãe ameaçadora em órbita da Terra, ele se propõe a salvar a si mesmo e sua namorada e, eventualmente, seu planeta.

Domasi "Tommy" Tawodi é um mecânico Cherokee e ex-soldado que vive em uma reserva de Oklahoma, inquieto e ansioso para deixar tudo para trás. Uma noite, no bar de propriedade de sua namorada Jen, uma discussão comum é interrompida quando uma luz verde ofuscante arranca o prédio da terra. Tommy, Jen e seu avô Enisi estão entre os humanos arrastados para uma colossal nave alienígena viva conhecida como Esfera, uma vasta nave orgânica que percorre os mundos que consomem o cosmos para se sustentar. Guiado por sua herança Cherokee, Tommy desperta poderes espirituais que permitem que seu espírito deixe seu corpo para escapar de obstáculos e até mesmo retornar da morte. Armado com estranhas armas alienígenas e atravessando corredores vertiginosos de gravidade variável e portais deformados, ele luta contra os habitantes monstruosos da Esfera com um único objetivo desesperado: encontrar Jen e escapar do pesadelo que os engoliu.